血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是因微血管内弥漫性血栓阻塞引起的一种罕见、死亡率非常高的临床综合征。TTP临床表现为血小板减少、溶血性贫血、神经精神症状、发热和肾功能衰竭五联征。由于全身血小板凝集而导致血小板数量常常降至20×109每升以下，如不予治疗或治疗不及时，死亡率高达90%。
一些药物在使用过程中由于特殊的药理作用，可能引发TTP，这些药物在使用过程中需要格外关注患者的血象变化，避免出现严重后果。
主要致病药物
抗血小板药物临床观察发现，冠状动脉球囊支架术（PTCA）患者TTP的发生率为0.02%，而一般人群的发生率为0.004%，原因为接受PTCA患者普遍应用抗血小板药物。研究表明，降低抗血小板药物剂量、缩短疗程似乎并不能防止TTP的发生。
随着氯吡格雷应用的日益广泛，大有取代噻氯匹定之势。以前认为氯吡格雷致TTP发生率比噻氯匹定低，但越来越多的临床研究证实冠状动脉支架置入术患者术后服用氯吡格雷致血栓形成发生率和死亡率升高，无论TTP发生率和严重TTP发生率都是氯吡格雷高于噻氯匹定，噻氯匹定和氯吡格雷用药≤14天TTP的发生率9.7%和74.3%，用药>14天的发生率分别为90.3%和25.7%。说明噻氯匹定致TTP的潜伏期较氯吡格雷长；噻氯匹定致严重血小板减少（<20 ×109每升）的发生率（60.0%）低于氯吡格雷（83.9%）；此外，应用氯吡格雷14天以内发生的ttp进行血浆交换治疗（pe）和不进行pe的生存率分别为70.0%和66.7%，>14天发生的TTP进行PE后的存活率77.8%，也低于噻氯匹定。由此可见，氯吡格雷所致的TTP发生率和死亡率高于噻氯匹定。
值得强调的是，噻氯匹定所致TTP的临床结局与潜伏期长短和是否采取PE直接相关，14天以内发生的TTP无论进行PE与否，存活率都是100%；而>14天发生的TTP，及时进行PE者生存率为84.1%，未PE者生存率仅有38.1%。
免疫抑制剂器官移植后使用免疫抑制剂是药源性TTP最常见的原因。据257例肺移植患者参加的单中心研究，免疫抑制剂他克莫司共引起8例（发生率0.03%）血栓性微血管病变，患者贫血恶化、血小板减少或急性肾功能不全，伴不明原因乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，结合珠蛋白降低。以前也有过他克莫司致2例肺移植患者溶血性尿毒症综合征的报告，改用环孢素A后病情改善。
抗炎药物阿司匹林是引起TTP的可疑药物，安乃近、氨基比林、非那西丁、美息伪麻片等感冒药等也有引起TTP的报道。临床医生有时可能将TTP误诊为流行性出血热或溶血性尿毒症综合征（HUS）报道出现的，TTP和HUS都属于典型的血栓性微血管病，两者在临床和病理上常难以区分，有人倾向于TTP/HUS的并称。
抗感染药物抗感染药物引起TTP的报告不少。目前已有利福平、磺胺类（如复方磺胺甲恶唑）、甲硝唑、奎宁、环丙沙星、氯霉素、克拉霉素、头孢菌素类、青霉素类（哌拉西林、青霉素、氨苄西林）等，但大多属于个案报告。值得注意的是，,甲硝唑阴道凝胶只使用1次也可能导致TTP。
流感疫苗流感疫苗致TTP早有散在报告，与流感疫苗疑似相关的病例报告也有2例。
肝素肝素引起的血小板减少不具有典型的微血管溶血，个别患者血小板减少症与TTP共存。
抗肿瘤药物丝裂霉素是报道最多的致TTP的抗肿瘤药物，吉西他滨也有报告。
其他药物可卡因、普鲁卡因胺、碘苯妥英钠氯喹、口服避孕药、雌激素、孕酮等都有引起TTP的临床报道。
致病机制
在正常微循环中，冯·维勒布兰德因子（vWF）对于血小板粘连是必须的，但vWF的多个分子（多聚体）形成的超大vWF正是导致微血管内血小板聚集、导致血管内血栓形成的主要原因。正常情况下，这些超大vWF在体内是由vWF裂解酶（vWF-CP，即ADAMTS13）降解成小分子的多聚体。超大vWF多聚体能促进vWF与血小板结合，致全身性血栓形成和TTP。vWF-CP缺乏、活性降低或功能障碍是导致患者体内持续存在超大vWF多聚体的原因。
噻氯匹定和氯吡格雷致TTP的机制是诱导IgG自身抗体产生，后者作为一种抑制剂与ADAMTS13结合，导致机体不能清除血管中存在的大量的、超大vWF多聚体。
从使用他克莫司和氯吡格雷治疗发生TTP的患者分别改用环孢素A和噻氯匹定而没有发生TTP的例子，可以得出药源性TTP还存在非免疫学机制。可能是由细胞因子损伤血管内皮细胞，导致血小板黏附、聚集于损伤的血管内皮处形成血栓，导致微血管红细胞溶解和血小板减少等一系列继发性病变。这些细胞因子可能包括前列环素等。
布洛芬可能是通过损害肝脏功能直接导致vWF-CP合成减少，使血浆中超大vWF不能裂解成小分子片段，导致血浆中vWF多聚体增多，从而使血小板黏附与聚集能力增强。
复方磺胺甲恶唑致TTP的机制不明。因为在患者恢复期血清中没有检测到对磺胺甲恶唑或甲氧苄啶药物依赖性抗体，可能是对磺胺甲恶唑分子中的硫过敏，从而产生弥漫性的内皮损害和血管炎。
预防与治疗
过敏体质患者慎用有致TTP倾向的药物。对有致TTP倾向的药物曾经发生过过敏反应者禁用这些药物。在使用免疫抑制剂（如环孢素A、他克莫司）和抗血小板药物（如噻氯匹定、氯吡格雷或阿司匹林）时特别要进行密切的监测。使用致TTP倾向的药物进行治疗时要定期检测血小板数量、血红蛋白水平和肾功能，观察患者有无神经系统异常和发热等。临床医生要有药源性TTP的意识和临床诊断思路。
药源性TTP的治疗包括：①停用致病药物。药源性TTP的发生似乎与药物的剂量无关，低剂量并不能防止TTP的发生，因此找到致病药物后只有停药。如果治疗需要可用同类药物进行替换治疗。②PE或输注血浆。PE可除去ADAMTS13抑制剂（IgG自身抗体）和超大vWF多聚体，补充ADAMTS13（并恢复其活性）和vWF，降低能使内皮细胞损伤和血小板激活的细胞因子的浓度。对ADAMTS13活性缺乏的TTP患者，PE可使患者的生存率提高到90%，未进行PE者生存率仅50.0%；对ADAMTS13活性>15%的患者，PE治疗与否对患者的生存率影响不大。回顾性分析发现，PE对奎宁和噻吩并吡啶类药物引起的TTP高度有效，而对丝裂霉素C引起者无效。③免疫抑制剂的应用。在开始治疗时可静脉给予甲强龙或地塞米松进行冲击治疗，待患者情况好转、尿常规正常时可改为泼尼松口服维持。PE和免疫抑制剂治疗对免疫机制介导的药源性TTP效果最好。④抗血小板药物的应用。如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等，由前列环素等细胞因子引起的TTP使用抗血小板药物治疗有效，PE的疗效并不显著。但要注意这些抗血小板药物有时也可能引发TTP。⑤脾切除。顽固病例在确定血小板破坏的场所为脾脏时可施行脾切除。⑥对症与支持疗法。如输注红细胞、血小板悬液、免疫球蛋白，如发生肾功能衰竭应及时进行血液透析。
药源性TTP是一种严重的继发性血液系统疾病，致病药物虽然不多，发病率也低，但死亡率高。临床医生应重视药源性TTP。
（临床药学）
